聚焦 从我国首个“中美双报”成功上市的原研新药泽布替尼谈专利布局对新药发展的意义

2022-10-09 19:21:00
bradley
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  专利具有技术、法律和市场三个维度的价值属性。在化学药领域,基础专利的技术价值主要体现在分子结构的创新程度和治疗效果的优劣;稳定而有效的法律价值通过拥有较大保护范围的核心专利以及后续有规划、有步骤地进行外围专利布局来实现。技术价值是市场价值的基础,法律价值是市场价值的保障。可以说,技术价值越高、法律价值越稳定的药品,越可能获得较高的市场价值。

  泽布替尼是我国首个通过“中美双报”成功上市的原创新药,在其研发进程中培育了高技术价值、高法律价值的专利,而高价值专利又吸引了资本的投入,保障研究的高效推进,良好的结果反馈进而再次提升专利价值。

  泽布替尼由百济神州自主研发,是布鲁顿酪氨酸激酶(BTK),用于治疗套细胞淋巴瘤(MCL)和慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)。

  百济神州启动BTK研发时,全球仅有两个处于临床试验阶段的候选药物,即BTK伊鲁替尼和阿卡替尼。泽布替尼的研发启动相对较晚,最初设定的研究目标是在安全有效性上优于前两者。自立项开始的两年多时间里,研究人员通过多轮迭代设计和优化,从500多个化合物中挑选出了泽布替尼。与伊鲁替尼、阿卡替尼相比,泽布替尼在母核结构、取代基的性质、化合物的拓扑学性质上存在明显区别。在对泽布替尼的研发过程中,研究人员参考了伊鲁替尼、阿卡替尼的结构,在进行多次结构迭代设计优化之后,获得了全新的泽布替尼母核骨架。在后续的评价中,泽布替尼超越伊鲁替尼、阿卡替尼,显示出相对更好的活性与选择性,并且靶向性更强、脱靶效应更小,实现了最初设定的研发目标。

  泽布替尼的研发采取了国际化路线年,百济神州率先于澳大利亚启动泽布替尼治疗B细胞恶性肿瘤的全球Ⅰ/Ⅱ期临床试验,随后在美国和其他国家(地区)开展了扩展队列研究。2016年,在我国提交临床试验申请并与药监部门达成共识,可以基于一项针对中国复发/难治(R/R)MCL 患者的单臂Ⅱ期临床试验BGB-3111-206的临床结果有条件批准泽布替尼的上市申请。2017年,国内多中心临床试验BGB-3111-206开启。基于多中心临床试验结果,2018年,百济神州向我国药监部门提交了泽布替尼治疗R/R MCL和R/R CLL/SLL的新药上市申请。2020年6月,泽布替尼在我国获得附条件批准上市。

  2018年8月,美国食品药品管理局(FDA)同意百济神州基于临床试验BGB-3111-AU-003、BGB-3111-206数据提交泽布替尼的上市申请。2019年6月,百济神州在美国提交新药上市申请;同年8月,泽布替尼被授予优先审评资格;3个月后,泽布替尼被加速批准R/R MCL适应症。

  泽布替尼2020年6月在我国获批上市后,百济神州于当月向欧洲药品管理部门递交新药上市申请并获受理;2020年9月,向加拿大药品管理部门递交上市申请,获得受理并被纳入优先审评;此外,还向澳大利亚、以色列等国家(地区)递交了新药上市申请,适应症覆盖MCL、华氏巨球蛋白血症等。迄今为止,泽布替尼已在40多个国家(地区)获得20多项批准。

  临床试验结果的陆续公布、国外上市步伐的加快,进一步巩固了泽布替尼核心专利的技术价值,也预示着更大的市场与经济回报。

  泽布替尼核心物质专利在我国和其他多个国家(地区)获得快速授权,从提出专利申请到获得授权最长时间不超过两年。各个国家(地区)专利审批机构对泽布替尼核心物质马库什通式化合物授权了较宽的专利保护范围,有效保证了百济神州在这一研究领域的领先地位。同时,较宽的保护范围能够避免泽布替尼具体结构的过早暴露,防御竞争对手的快速跟进研究。

  在核心专利申请完成之后,百济神州开始有规划、有步骤地进行外围专利布局。如泽布替尼A晶型、与PD-1抗体联合用药等外围专利的申请,是权利人精心设计的以公开换保护的专利布局之策。随着临床疗效的逐步明确、全球Ⅲ期临床试验的开展,百济神州选择适当的时机将曾经保密的部分内容以专利形式公开,最大限度地保护相关技术进展。通过多主题组合专利构筑防御之墙,形成专利壁垒,同时间接提高了核心专利权利的稳定性,提升了产品市场竞争力。

  医药领域高度依赖专利保护,药企可以在新药专利保护期内获得整个市场的全部收益,从而回报新药在开发阶段的投入。

  泽布替尼专利的市场价值在药品上市之前就已展现。随着泽布替尼等新药品种研发的不断推进,百济神州完成了多次融资,并分别于2016年在纳斯达克交易所上市、2018年在香港联交所上市。在没有一款药物上市的情况下,高价值专利就是企业的核心资产,不仅能促成多轮融资,还能通过融资资金不断推动后期项目进展。

  高价值专利是链接研发和市场的重要工具。较大保护范围的核心专利以及后续外围专利的布局,能够为产品带来稳定而有效的法律价值。法律价值是实现专利防御、进攻、运营等后续功能的前提。在创新模式、知识产权运营逐渐多样化的发展趋势下,专利的高市场价值在新药上市之前就能得以实现。正是高价值专利固定了核心技术的领先地位,吸引了资本进入,进而保障新一轮研究高效实施,所获得的良好结果反馈又再一次地提升了专利的价值,形成了良性循环,最终促成泽布替尼成功在中美同步上市。泽布替尼的研发上市和专利布局之路,对于国内创新型制药企业具有一定的借鉴意义。

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